2025年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，將金光閃閃的獎(jiǎng)?wù)率谟枇苏{(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T_reg）的發(fā)現(xiàn)。T_reg本是維持機(jī)體免疫平衡、防止自身免疫疾病的“守護(hù)神"。然而，在腫瘤微環(huán)境（TME）中，它們卻“叛變"為腫瘤細(xì)胞的幫兇，浸潤(rùn)在腫瘤組織中，抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活化和功能，給免疫系統(tǒng)踩下“剎車"，形成所謂的“冷腫瘤"，導(dǎo)致免疫治療無(wú)效。

諾獎(jiǎng)不僅是對(duì)T_reg作用重要性的肯定，更將一個(gè)亟待回答的問(wèn)題擺在了全-球科學(xué)家的面前：在腫瘤內(nèi)部，如何精準(zhǔn)調(diào)控T_reg，將“冷腫瘤"轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤"，釋放被抑制的抗腫瘤免疫力？

就在今年早些時(shí)候，一篇來(lái)自斯坦福大學(xué)的Science論文，揭示了腫瘤抵抗免疫攻擊的全新機(jī)制，并指出超越現(xiàn)有T_reg調(diào)節(jié)策略的潛在靶點(diǎn)。

在比較非炎癥型（T細(xì)胞稀少，“冷"）和炎癥型（T細(xì)胞豐富，“熱"）肝癌小鼠模型時(shí)，一個(gè)現(xiàn)象引起了科學(xué)家們的注意：那些對(duì)免疫治療無(wú)效的“冷腫瘤"小鼠體內(nèi)，促紅細(xì)胞生成素（EPO）的水平異常之高。

EPO？那不是促進(jìn)紅細(xì)胞生成、治療貧血的激素嗎？它怎么會(huì)出現(xiàn)在腫瘤免疫的故事里？

隨著探究的深入，一個(gè)驚人的真相浮出水面：原來(lái)，某些腫瘤細(xì)胞非常“狡猾"，它們大量分泌EPO，但目的并非制造紅細(xì)胞，而是進(jìn)行一場(chǎng)精密的 “免疫政-變"。

腫瘤分泌的EPO，精準(zhǔn)地找到了它們?cè)赥ME中的“幫兇"——高表達(dá)EPO受體（EPOR）的巨噬細(xì)胞。

在EPO的持續(xù)“蠱-惑"下，巨噬細(xì)胞被“洗-腦"成免疫抑制性的Kupffer細(xì)胞樣表型。它們不再履行抗原提呈、激活T細(xì)胞的職責(zé)，轉(zhuǎn)而開(kāi)始促進(jìn)Treg細(xì)胞的活化與極化，并抑制CD8⁺效應(yīng)T細(xì)胞的浸潤(rùn)與活化。

簡(jiǎn)言之，來(lái)自腫瘤細(xì)胞的EPO，就像一個(gè)“總開(kāi)關(guān)"，通過(guò)重編程巨噬細(xì)胞，開(kāi)啟了一個(gè)利于T_reg生存、抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能的“免疫荒漠"。

在這項(xiàng)前沿探索中，Bio X Cell的體內(nèi)功能級(jí)抗體，作為關(guān)鍵研究工具，幫助科學(xué)家們撥開(kāi)迷霧，確鑿地驗(yàn)證了多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

為了證明T_reg是EPO下游的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞，研究團(tuán)隊(duì)使用了αCD25和αCTLA-4等抗體，在小鼠體內(nèi)清除T_reg細(xì)胞。

方法：將3×10?過(guò)表達(dá)Epo的Hepa1-6細(xì)胞移植至C57BL/6小鼠肝臟，移植后第14、17及20天，分別腹腔注射2mg/kg Bio X Cell的αCD25（PC-61.5.3）和αCTLA-4（9H10）等抗體以清除T_reg細(xì)胞，對(duì)照組注射IgG同型對(duì)照（Bio X Cell, hamster polyclonal），在第21天收集腫瘤及脾臟進(jìn)行分析。

結(jié)果：在Epo過(guò)表達(dá)的頑固腫瘤中，清除T_reg后，腫瘤發(fā)生了顯著消退。這直接證明，EPO介導(dǎo)的免疫逃逸，高度依賴于T_reg的免疫抑制功能。

當(dāng)研究者敲除巨噬細(xì)胞上的EPOR后，腫瘤生長(zhǎng)被有效抑制。但他們需要確認(rèn)，這是否真的由T細(xì)胞介導(dǎo)，于是使用抗體在體內(nèi)分別清除CD8⁺和CD4⁺ T細(xì)胞。

方法：首先構(gòu)建LysM驅(qū)動(dòng)的成熟髓系細(xì)胞（主要是肝臟和肝癌中的巨噬細(xì)胞）EPOR敲除，隨后利用流體動(dòng)力學(xué)尾靜脈注射（hydrodynamic tail vein injection，HDTV）構(gòu)建“冷腫瘤"肝癌模型。兩周后，小鼠腹腔注射4mg/kg αCD8（Bio X Cell，YTS169.4）、αCD4（Bio X Cell，GK1.5）或IgG同型對(duì)照（Bio X Cell，LTF-2），第-一周兩次，隨后每周一次（總共6劑），測(cè)定總生存期。

結(jié)果：清除CD8⁺ T細(xì)胞后EPOR缺失帶來(lái)的抗腫瘤效果消失，證明打破EPO/EPOR軸所釋放的正是CD8⁺ T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫力。

研究人員進(jìn)一步探索了EPOR靶向敲除與免疫檢查點(diǎn)阻斷免疫治療的聯(lián)合效應(yīng)，使用αPD-1抗體治療巨噬細(xì)胞EPOR敲除小鼠。

方法：通過(guò)HDTV給藥質(zhì)粒混合物后，小鼠每3天腹腔注射10mg/kg的αPD-1（Bio X Cell，RMP1-14）或IgG同型對(duì)照（Bio X Cell，2A3），總共5劑，生物發(fā)光成像評(píng)估腫瘤生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)，并測(cè)定總生存期。

由于EPO能夠刺激紅系祖細(xì)胞誘導(dǎo)其分化為促腫瘤的紅系分化髓系細(xì)胞（EDMC），研究人員使用抗體在體內(nèi)清除EDMC/紅系祖細(xì)胞以區(qū)分免疫抑制作用來(lái)自于EDMC還是巨噬細(xì)胞。

這項(xiàng)研究不僅發(fā)現(xiàn)了一個(gè)全新的免疫抑制軸心EPO/EPOR，將T_reg、巨噬細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞的調(diào)控聯(lián)系起來(lái)，更提示針對(duì)EPO/EPOR的干預(yù)可能成為下一代腫瘤免疫聯(lián)合治療。

從諾獎(jiǎng)對(duì)T_reg免疫學(xué)功能的肯定，到前沿研究對(duì)T_reg在TME中調(diào)控機(jī)制的深入挖掘，Bio X Cell始終致力于為全-球科學(xué)家提供高品質(zhì)的功能級(jí)抗體，助力科學(xué)家探索未知機(jī)制，架起科學(xué)假說(shuō)通向臨床轉(zhuǎn)化的橋梁。

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